Aberrant signaling pathways in medulloblastomas: a stem cell connection / Vias de sinalização aberrantes no meduloblastoma: uma conexão com célula-tronco

Medulloblastoma is a highly malignant primary tumor of the central nervous system. It represents the most frequent type of solid tumor and the leading cause of death related to cancer in early childhood. Current treatment includes surgery, chemotherapy and radiotherapy which may lead to severe cognitive impairment and secondary brain tumors. New perspectives for therapeutic development have emerged with the identification of stem-like cells displaying high tumorigenic potential and increased radio- and chemo-resistance in gliomas. Under the cancer stem cell hypothesis, transformation of neural stem cells and/or granular neuron progenitors of the cerebellum are though to be involved in medulloblastoma development. Dissecting the genetic and molecular alterations associated with this process should significantly impact both basic and applied cancer research. Based on cumulative evidences in the fields of genetics and molecular biology of medulloblastomas, we discuss the possible involvement of developmental signaling pathways as critical biochemical switches determining normal neurogenesis or tumorigenesis. From the clinical viewpoint, modulation of signaling pathways such as TGFβ, regulating neural stem cell proliferation and tumor development, might be attempted as an alternative strategy for future drug development aiming at more efficient therapies and improved clinical outcome of patients with pediatric brain cancers.

Meduloblastoma é um tumor maligno do sistema nervoso central (SNC). Na infância, representa o tumor sólido mais frequente e a principal causa de morte relacionada ao câncer. Tratamentos atuais incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia, que podem trazer prejuízos cognitivos e desenvolvimento de tumores secundários. Novas perspectivas terapêuticas surgem com a identificação de células-tronco em gliomas, as quais apresentam alto potencial tumorigênico e maior resistência à radioterapia e quimioterapia. A hipótese das células-tronco tumorais sugere que a transformação de células-tronco e/ou progenitores neurais do cerebelo está envolvida no desenvolvimento do meduloblastoma. Portanto, analisar alterações genéticas e moleculares envolvidas nesse processo é de grande importância na pesquisa básica e aplicada ao câncer. Nesse sentido, discutimos o possível envolvimento de vias de sinalização bioquímica críticas a ambos os processos de neurogênese normal ou tumorigênese, com base em evidências atuais na área de genética e biologia molecular dos meduloblastomas. Do ponto de vista clínico, a modulação de vias de sinalização como a do TGFβ, regulando proliferação de célula-tronco neural e desenvolvimento tumoral, pode ser uma estratégia alternativa para o desenvolvimento de novos medicamentos objetivando-se terapias mais eficientes e melhora do prognóstico dos pacientes pediátricos com câncer de SNC.

Células-tronco e progenitores no sistema nervoso central: aspectos básicos e relevância clínica / Stem and progenitor cells from the central nervous system: basic aspects and clinical relevance

Distúrbios no processo de neurogênese têm sido correlacionados com diferentes patologias, como doenças neurodegenerativas, epilepsia, síndrome de Down e depressão. Nessa revisão, discute se o envolvimento de células-tronco neurais e neuroprogenitores ao longo do desenvolvimento e maturação do sistema nervoso. São destacadas a relevância dessas células ao funcionamento do sistema nervoso central nos contextos fisiológico e patológico, bem como novas estratégias terapêuticas baseadas na modulação da neurogênese pós-natal.

Estratégias para neurorrestauração em modelos experimentais de doença de Parkinson / Strategies for neuronal recovery in experimental models of Parkinson’s disease

Modelos experimentais animais têm sido fundamentais para o avançodo conhecimento a respeito da fisiopatologia da doença de Parkinson,bem como ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticasbaseadas em processos intrínsecos à sua patogênese. Entre as novasestratégias terapêuticas atualmente em experimentação, destacam-seas baseadas em processos neurorrestauradores pelo transplante comcélulas-tronco neurais e/ou neuroprogenitores fetais. Embora estudospré-clínicos demonstrem efeitos positivos com relação à reposiçãode neurônios dopaminérgicos, preservação de circuitária neuronal e amenização de sintomas clínicos, principalmente os motores, questõesfundamentais ainda persistem e devem ser pesquisadas antes que aterapia celular se consolide como alternativa ao tratamento da doençade Parkinson. Além da reposição de neurônios dopaminérgicos,a manipulação do microambiente celular e a mobilização deneuroprogenitores endógenos surgem como alternativas a seremexploradas. Em relação à segurança desses procedimentos, estudosde longo prazo em modelos animais são importantes e devem serrealizados para acessar eventuais distúrbios motores, cognitivos ecomportamentais, bem como a possibilidade de desenvolvimentode tumores.